Efecto del inhibidor de la actividad de la enzima ACSL4 sobre la progresión tumoral y la importancia de ACSL4 como blanco terapéutico en modelos celulares de cáncer colorrectal

Abstract

El siguiente trabajo analiza el efecto de la actividad de la enzima ACSL4 (Acil CoA sintetasa 4) sobre la progresión tumoral y su importancia. Se realizaron determinaciones de niveles de proteínas y activación de las vías de señalización (fosforilación) por western blot y ensayos de proliferación celular (MTT) en modelos celulares de cáncer colorrectal derivados de adenocarcinoma (DLD-1, SW480, Caco-2) y metástasis pulmonar (T84). Evaluando los resultados del Western blot se seleccionaron las líneas celulares de estudio para el análisis del comportamiento del inhibidor de ACSL4, PRGL493 en DLD-1 y SW480 que expresan ACSL4, COX-2 y 5-LOX de manera diferencial, estas enzimas metabolizan el ácido araquidónico (AA), que es un ácido graso poliinsaturado, y juegan un papel directo en la progresión tumoral y su actividad se asocia a con una menor supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal. Además, se evaluaron las vías de señalización WNT y mTOR, estas interactúan indirectamente con el metabolismo del ácido araquidónico (AA), principalmente a través de la regulación de procesos celulares como la inflamación, la proliferación y la supervivencia celular. La vía WNT/β-catenina, junto con la señalización de COX-2/prostaglandina, interactúa en diversos cánceres, promoviendo el crecimiento tumoral y la angiogénesis, y a su vez afectan la acumulación nuclear de β-catenina. La vía mTOR, a través de la cascada PI3K/Akt, también puede modular la expresión de componentes del metabolismo del AA, con su metabolismo de lípidos puede ser un precursor del AA, que se libera de los fosfolípidos de membrana y luego se metaboliza por enzimas como la ciclooxigenasa (COX) y la lipoxigenasa (LOX) para producir eicosanoides, promoviendo el crecimiento tumoral. Dado el rol fundamental de estos blancos moleculares en la proliferación tumoral, se espera que su inhibición reduzca la capacidad proliferativa de las células en estas líneas. Los experimentos realizados en este estudio demostraron que la combinación del inhibidor de la enzima ACSL4, PRGL493, con distintos fármacos que bloquean enzimas del metabolismo del AA y de vías de señalización celular —como mTOR y β-catenina/WNT— evidencia el papel de ACSL4 en la posible regulación de diversas rutas implicadas en la progresión tumoral. Esta combinación podría representar una estrategia efectiva para inhibir la proliferación celular en líneas de CCR.